По материалам книги "Заместительная гормонотерапия", автор д.м.н. Я.З. Зайдиева

Пути введения и формы применения эстрогенов

В клинической практике наиболее распространенным является оральный метод назначения гормонотерапии. Это объясняется простотой и более высокой осведомленностью пациенток и врачей.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные способы введения. Системное действие эстрогенов достигается при внутримышечном (инъекции), чрезкожном (пластырь), накожном (гель, мазь) введении и имплантации гранул эстрадиола (подкожно). Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогенов в виде мазей, свечей, колец, пессариев.

В последние годы уделяется особое внимание различиям в применении гормонов оральным и трансдермальным способами. Основное отличие между ними состоит в том, что в случае трансдермального применения, как и в случае других непероральных методов (подкожного или вагинального), удается избежать выраженного метаболизма при "первом прохождении" через печень и тонкий кишечник. Это означает, что печеночный метаболизм гораздо менее выражен при трансдермальном пути введения. Колебания относительных концентраций метаболитов и исходного стероидного соединения в кровотоке также зависят от пути введения; так, например, гораздо большие концентрации эстрона в плазме определяются после перорального приема эстрадиола по сравнению с его трансдермальным применением.

При пероральном введении эстрогены абсорбируются в портальной системе и проходят через печень до попадания в систему кровообращения.

При трансдермальном пути введения эстрогены непосредственно попадают в кровяное русло подкожной ткани и распределяются в организме прежде, чем произойдет метаболизм в печени. При этом может возникнуть неправильное понимание клинического значения некоторых различий между двумя методами применения препаратов. Поэтому часто делают выбор в сторону более "физиологичного "соотношения эстрадиола и эстрона, которое наблюдается при трансдермальном применении, так как при этом более точно воспроизводится ситуация характерная для яичникового цикла. Тем не менее, не имеется указаний на то, что высокие уровни эстрона в плазме, являющегося гораздо более слабым эстрогеном по сравнению с эстрадиолом, могут оказать хоть какое-то вредное воздействие. Как было сказано ранее, высокие концентрации эстрона и биологически неактивного эстрон-сульфата способствуют поддержанию адекватного уровня эстрогенов, благодаря реакциям, способствующим поддержанию равновесия. Кроме того, прогестаген может оказывать значительное влияние на метаболизм эстрогенов.

Ограничение метаболических эффектов при трансдермальном применении (т. е. менее выраженный эффект на систему гемостаза), безусловно, теоретически дает преимущества при назначении определенным группам пациенток. Тем не менее, спорным и неподтвержденным оказывается мнение, что благоприятное действие эстрогенов на метаболизм липидов (снижение общего холестерина, повышение ХС-ЛПВП) менее выражено при трансдермальном применении по сравнению с пероральным приемом. В настоящий момент не существует текущих исследований о преимуществах той или иной формы применения ЗГТ.

Парентеральные формы применения

С помощью подкожной имплантации капсулы или пилюли, содержащей кристаллизированный эстрадиол, поддерживается довольно постоянный уровень препарата в течение нескольких, обычно 4-6 месяцев. Колебания уровня гормона в сыворотке могут быть менее выраженными по сравнению с трансдермальным введением препарата. Тем не менее, при применении капсулы наблюдаются значительные колебания уровня эстрогенов в течение всего периода лечения, в связи с чем этот метод применения оставляет меньше возможностей для индивидуального подбора дозы. Если новая капсула, содержащая 20-30 мг эстрадиола, имплантируется до того, как уровень эстрогенов возвратился к своему исходному значению (с возвращением также климактерических симптомов), может наблюдаться явление аккомодации с повышением концентрации эстрогенов в сыворотке. Иногда бывает очень трудно удалить пилюлю при необходимости прервать лечение. Все перечисленные факторы ограничивают область применения капсул, содержащих эстрогены в качестве ЗГТ.

Инъекции эфиров эстрогенов в масляном растворе (депо-формы) в настоящее время редко используются. При введении одного и того же препарата концентрация, достигаемая при этом, очень изменчива в зависимости от времени, с высоким пиковым уровнем препарата в течение первых дней после инъекции.

Эстрадиол может всасываться с поверхности любого эпителия, и в частности со слизистой оболочки влагалища. Влагалищные аппликации микронизированного эстрадиола способны вызывать высокую концентрацию в сыворотке с небольшой степенью метаболизма в эстрон, но при этом быстро происходит ее снижение. Влагалищные кольца с эстриолом в полимере с постоянным высвобождением эстрогена позволяют поддерживать относительно постоянную концентрацию в сыворотке в течение недель или месяцев, хотя уровень в сыворотке может быть изначально высоким. Эстрадиол так же хорошо всасывается через носовую и сублингвальную слизистую оболочки.

Трансдермальное применение

В практике существуют две формы парентерального применения эстрадиола через неповрежденную кожу, а именно, с помощью нанесения гидроалкогольного геля либо с использованием трансдермального пластыря или наклейки с контролируемым высвобождением эстрадиола. В наклейках первого поколения спиртовой раствор эстрадиола содержится в резервуаре и отделен от кожи с помощью специальной контролирующей мембраны. В появившихся в последнее время наклейках современного типа эстрадиол непосредственно растворен в адгезивном, специально созданном матриксе, который контролирует степень его высвобождения. При нанесении на кожу эстроген-содержащего геля эстрогены проникают в роговой слой кожи в течение нескольких минут, где происходит накопление препарата, а затем в течение последующих часов путем диффузии через капиллярные сплетения дермы он достигает общего кровотока. Около 10% дозы нанесенного препарата попадает в кровь в состоянии равновесия. Ежедневное нанесение от 1,5 до 3 мг эстрадиола (0,6 мг эстрадиола/грамм геля) приводит к повышению уровня эстрадиола в сыворотке в течение первых 3-5 дней, после чего образуется плато с приблизительной концентрацией около 70-80 пг/мл и 120-150 пг/мл соответственно, но тем не менее со значительными межиндивидуальными колебаниями (коэффициент отклонений до 40-45%); наблюдаемые различия в уровне концентраций эстрадиола в сыворотке крови у одной и той же пациентки также очень значительны, но менее выражены, чем межиндивидуальные различия. При использовании трансдермального пути введения удается избежать выраженного печеночного метаболизма, при этом соотношение эстрон/эстрадиол в сыворотке составляет 1 или ниже, что является более низким показателем по сравнению с нелечеными женщинами в постменопаузе. Биодоступность эстрадиола улучшается и снижается вариабельность концентраций препарата в сыворотке в той же степени, в которой идет высвобождение дозы на определенной площади поверхности кожи; сокращение площади поверхности кожи для высвобождения вещества с 750 до 400 см2 приводит к 50% сокращению уровня достигнутой стабильной концентрации. Выбор места на поверхности кожи для нанесения препарата не имеет клинического значения.

При использовании наклеек "резервуарного "типа небольшое количество эстрогенов высвобождается через контролирующую мембрану в относительно постоянном режиме и поступает в довольно малое пространство на коже в соответствии с размером самой наклейки. Продолжительное, хотя не совсем постоянное поступление препарата обеспечивается в течение 3,5 дней, и, таким образом, достаточно двух аппликаций в неделю. Общее поступление эстрадиола зависит от поверхности наклейки, возможно введение около 25, 50 или 100 мкг эстрадиола в день. Пиковый уровень эстрадиола достигается через 2-8 часов, после чего он имеет тенденцию к прогрессивному снижению в течение оставшегося времени аппликации. Приблизительная концентрация эстрадиола в сыворотке около 40 пг/мл достигается с помощью постоянного применения аппликаций и смене пластыря с высвобождением 50 мкг/день два раза в неделю; значение соотношения эстрон/эстрадиол сходно со значением при применении геля. Межиндивидуальные колебания в концентрации вещества в данном случае тоже очень велики (коэффициент отклонений около 50%); место аппликации не имеет особого значения. Концентрация в плазме быстро снижается при удалении пластыря (или ослаблении его фиксации). Концентрация снижается еще более выражено при прекращении применения геля, что обусловлено основным его запасом в роговом слое кожи. Этот запас эстрадиола в коже также объясняет наблюдаемые меньшие внутрииндивидуальные различия в концентрациях в сыворотке при использовании геля по сравнению с наклейками резервуарного типа.

В наклейках последнего поколения "матриксного" типа эстрадиол содержится в прилипающем матриксе и высвобождается постепенно в подлежащий слой кожи; поверхность, занимаемая наклейкой, в данном случае также пропорциональна заданному высвобождению препарата (приблизительно 25, 50 или 100 мкг/день). Уровень концентрации в сыворотке быстро возрастает после нанесения наклейки (пластыря), со значениями около 90% от максимальной концентрации, которая обычно наблюдается через 12 часов; концентрация в сыворотке поддерживается на уровне максимальных значений в течение 1-2 дней, затем постепенно снижается в течение оставшихся 7 дней применения данной наклейки и возвращается к изначальному значению через 12 часов после удаления наклейки. Пиковая концентрация при применении наклейки, содержащей 50 мкг/день, составляет около 59 пг/мл с последующим установлением стабильной концентрации в среднем около 30-40 пг/мл; в этом случае наблюдаются меньшие колебания концентрации. Соотношение эстрон/эстрадиол, как и ожидалось, составляет примерно 1. Во время постоянного применения последовательное приклеивание наклеек либо на одну сторону, либо на противоположную сторону имеет одинаковую фармакокинетику. Колебания уровня эстрадиола в сыворотке у одной пациентки на протяжении длительного периода времени будут менее выражены при применении пластыря, рассчитанного на одну неделю (матриксная система), чем при применении пластыря, меняющегося два раза в неделю (резервуарная система).

В противоположность желудочно-кишечным побочным эффектам, которые устраняются при парентеральном приеме, при назначении пластыря можно ожидать местную непереносимость: от слабой до умеренной реакции кожи (до 20%). Изредка случается, что тяжелые кожно-токсические или аллергические реакции вызывают необходимость прекращения терапии пластырем. Однако использование пластыря широко принято.

Тот факт, что трансдермальное поступление лекарства оказывает меньшее действие на метаболизм в печени, может быть, как оказалось, и невыгодным. При использовании натуральных эстрогенов печеночный эффект, в основном, благоприятен. Вызванные эстрогеном изменения в липопротеинах, как предполагают, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны - трансдермальная терапия является альтернативной при ЗГТ.

С фармакологической точки зрения трансдермальное поступление прогестагенов могло бы быть более разумным, так как вызываемые ими иногда печеночные побочные эффекты нежелательны.

По материалам книги "Заместительная гормонотерапия", автор д.м.н. Я.З. Зайдиева